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第二节 病因与发病机制（第2页）

受体活性增强即突触前α

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受体超敏所致。某些抗抑郁药能够下调中枢α受体，通过减弱α

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受体介导的自主抑制作用而增加NE的释放。

研究者曾试图采用生物学标志将抑郁障碍区分为NE型和5-HT型。但进一步的研究发现中枢NE与5-HT系统之间存在密切的交互作用，主要作用于一种神经递质系统的药物可以由于这种交互作用继发地影响另一个乃至多个神经递质系统的功能，例如β

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受体对5-HT系统有调节作用。现在观点认为，5-HT、DA和NE系统并不是独立运作的，它们之间通过多种配体-受体之间的作用而相互影响。

4.其他的神经递质、神经肽、第二信使系统的异常

抑郁障碍的胆碱能（Ach）假说认为抑郁障碍患者有过度的胆碱能活动。躁狂与抑郁的转化与脑内NE-Ach的平衡假说有关。正常情况下NEAch能两者之间相互抑制，保持正常的神经功能状态，躁狂相Ach减少且NE增加，而抑郁相Ach增加且NE减少，拟胆碱能药可以治疗躁狂却易诱发抑郁。此外，在正常人和抑郁障碍患者中进行的神经内分泌及睡眠研究显示，抑郁障碍患者存在突触后胆碱能超敏情况。尽管大多数TCAs有潜在的阻断胆碱能受体的作用，但是没有发现抗胆碱能药物对抑郁障碍治疗有效。

越来越多的证据显示γ-氨基丁酸（GABA）系统可能与抑郁障碍有关，GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质。现有研究结果表明抑郁障碍患者脑脊液和血浆中GABA含量下降。临床研究发现很多抗癫痫药如卡马西平、丙戊酸钠具有抗躁狂和抗抑郁作用，它们的药理作用与脑内GABA含量的调控有关。越来越多的证据显示抗抑郁药能够影响GABA

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受体功能，且GABA

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受体拮抗剂可增加单胺能神经递质。这些发现提示GABA

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受体拮抗剂单独使用或与抗抑郁药合用可能对抑郁障碍有效。

星形胶质细胞能分泌脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子等多种神经营养因子，诱导突触重塑和神经干细胞的发生，调节兴奋性突触传递及清理突触间隙中增加的谷氨酸。BDNF的表达降低及功能下调会引起海马、皮质神经细胞发生形态及功能上的改变，从而参与抑郁障碍的发病。磷酸二酯酶选择性抑制剂咯利普兰在临床实验中显示有抗抑郁作用，据此认为抑郁障碍患者存在环腺苷酸（cAMP）功能的低下，当磷酸二酯酶被抑制后，cAMP灭活过程受阻，使其功能增强，产生抗抑郁作用。与G蛋白耦联的第二信使除cAMP外还有磷酸肌醇（IP）系统。有学者推测心境障碍的发病也可能与IP第二信使功能异常有关。第二信使物质cAMP与IP不平衡是导致躁狂和抑郁发生的基础。如cAMP系统功能减退，IP系统功能相对亢进导致抑郁，反之则导致躁狂。文献报道，信号转导相关蛋白cAMP反应元件蛋白、NF-κB，Nesfatin-1蛋白、瘦素、神经肽Y、P物质、REDD1等与抑郁障碍的发病也有一定关系。

二、神经内分泌

许多研究发现，抑郁障碍患者有下丘脑-垂体-肾上腺素轴（HPA）、下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）、下丘脑-垂体-生长素轴（HPGH）的功能异常，尤其是HPA功能异常。垂体激素的调节及神经递质对垂体的控制非常复杂，在这里简要介绍抑郁障碍内分泌研究的一些主要发现。

1.下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴

在抑郁障碍患者中，可以发现的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常包括：高糖皮质激素血症，昼夜分泌节律改变；地塞米松脱抑制，约出现于半数的抑郁障碍患者；肾上腺体积增大；促肾上腺皮质激素（ACTH）所引起的糖皮质激素分泌增强；脑脊液中促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）水平升高；ACTH分泌对外源性CRH反应迟钝。

抑郁程度越重，年龄越大，HPA轴异常就越明显。大约60%的抑郁障碍患者表现为糖皮质激素分泌增加，正常的昼夜节律被破坏，对外源的糖皮质激素地塞米松不产生抑制反应（DST脱抑制）。单相精神病性抑郁和老年抑郁患者DST阳性率高于非精神病性抑郁及年轻患者。抑郁障碍患者也可出现垂体和肾上腺增大。肾上腺皮质激素可影响大鼠的5-HT、NE和DA功能。最新的研究证实，肾上腺皮质激素提供了一个神经生物学基础，在此基础上遗传素质、生活事件和应激发生相互作用。重复的应激，特别是从生活早期开始的应激，会导致垂体-肾上腺的高反应性，皮质类固醇水平缓慢升高，能启动一系列分子水平的异常，在功能和结构上对中枢神经系统造成不良的影响。Miyata等的研究也证实，重复性压力事件能引起血清的糖皮质激素水平升高，继而引起少突胶质细胞的糖皮质激素调节激酶（SGK1）mRNA表达增加，促进SGK1的激酶级联（kinasecascade），即一系列蛋白质磷酸化信号逐级传送和放大，使得少突胶质细胞树状突形成过量，引起临床的抑郁样症状。

2.下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴

甲状腺功能与情绪的关系在临床上认识较早。研究发现，约25%的抑郁障碍患者血浆促甲状腺激素（TSH）的含量显著降低，而游离T

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水平显著升高。甲状腺功能减退的临床表现在不少方面可与抑郁障碍相混淆，如运动性迟滞、疲劳、性功能减退、抑郁情绪以及自杀倾向等。甲状腺功能减退所伴发的睡眠过多和体重增加有可能使医生将之误诊为不典型抑郁症。

抑郁障碍患者可以出现甲状腺素分泌昼夜节律的消失或平坦，其促甲状腺素（TSH）和三碘甲状腺原氨酸（T

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）血清浓度也可下降，而促甲状腺素释放激素（TRH）对TSH分泌的激动作用也消失或减弱，即TRH兴奋试验阳性。抑郁障碍患者脑脊液中TRH的增加提示这些患者的甲状腺异常是由垂体或甲状腺水平的障碍所致。外源性TRH不能促进TSH的分泌可能是由于抑郁障碍患者长期存在TRH功能亢进，进而导致TRH受体功能下调，与之相符的发现是抑郁障碍患者脑脊液中TRH含量升高。研究表明，直接向脑脊液中注射TRH可产生抗抑郁效果，因为它可以扭转因TRH受体功能下调所带来的生理效应。

大约有13的抑郁障碍患者对于下丘脑促甲状腺素释放激素（TRH）所引起的TSH释放反应迟钝，而小部分患者则表现为反应过度。有研究发现，在对治疗无反应的抑郁障碍患者中甲状腺功能异常的出现率大大增加，这可能解释了某些研究中使用T

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合并抗抑郁药治疗难治性抑郁障碍患者的疗效较好现象。甲状腺功能的异常与难治性抑郁障碍治疗有关，但其病理生理学基础仍不明确。

3.其他激素分泌的改变

（1）生长激素（GH）：生长激素的分泌存在昼夜节律，于慢波睡眠期达到高峰。抑郁障碍患者的这种峰值变平坦。可乐定所导致的GH分泌增加在抑郁障碍患者中也变得迟钝。

（2）催乳素（PRL）：大多数研究均认为抑郁障碍患者PRL水平及分泌节律正常。抑郁障碍患者PRL对色氨酸和5-HT拮抗剂的反应性降低（经TCA治疗后上升），这也间接说明了抑郁障碍患者5-HT受体功能改变。

（3）褪黑素（MEL）：Lewy等认为褪黑素（melationin，MEL）在季节性情感疾病（seasonalaffectivedisorder，SAD）的发生发展中具有重要作用。季节性情感障碍是一类以每年的秋冬季节抑郁症状反复发作，伴有睡眠增多、食欲增强及体重增加等非典型抑郁症状，而春夏季节症状完全缓解为特征的情感障碍。MEL在正常人血浆中呈现昼夜节律变化，其分泌受光照的影响，白天由于光线作用刺激视网膜，最终导致松果体内交感神经释放去甲肾上腺素（NE）减少，MEL也减少；而夜间光照减少，交感神经释放NE增多，导致MEL分泌增多。在高纬度地区及秋冬季节日照时间明显减少，MEL分泌相对增多，而SAD的发病恰好发生于上述地区和季节，因此推测MEL分泌增多与SAD的发病有关。

（4）抑郁症还可能出现其他激素分泌节律的改变。女性的促卵泡激素和促黄体素分泌下降；而男性睾丸素水平下降。所以抑郁障碍患者往往存在性功能减退。

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