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第五节 双相情感障碍药物治疗及转归（第3页）

动物实验资料提示，锂可能具有潜在的遏制胚胎发育的作用，从而提出了锂对孕妇使用的安全性问题。

20世纪60年代末，由美国、加拿大、丹麦等国医生发起，在多国范围内统计母亲孕期服用锂盐后出生的婴儿，并将其称为“锂婴儿”。至1973年首批资料发表时，已统计118名锂婴儿，共发现9名（7.6%）被查出先天性疾患。其中，先天性心脏病6名，内有2名为Ebsteins畸形，即先天性右房室瓣异位脱入右心室，并与室间隔及右室壁粘连，且常伴其他心脏畸形。该调查完成后的最后结果显示，在怀孕3个月内接受锂盐治疗的孕妇生产的婴儿共225例，其中先天性疾病患儿25例（11.1%），包括18例（8.0%）先天性心脏病、6例（2.7%）Ebsteins畸形，强烈提示妊娠期锂接触对胎儿有极高的致畸作用，尤其是Ebsteins畸形的发生率高出正常群体400倍以上，而Ebsteins畸形预后很差，约一半死于出生后1周以内。这一调查结果对学术界产生了强烈冲击，在很长时间内成为锂盐致畸作用的基本认识，并影响锂盐治疗实践。此后一些作者的调查只是部分证实了该结果，说明锂致畸效应并不像最初调查所显示的那样严重，尤其是Ebsteins畸形发生率方面存在不同观点。目前较为一致的看法是：妊娠早期服用锂盐，婴儿畸形发生率为4%～12%；妊娠中、晚期服用锂盐并不增加胎儿畸形机会；无锂接触的孕妇，婴儿畸形发生率为2%～4%。

孕妇究竟该如何使用锂盐？以下建议可供参考：

（1）锂依赖性双相情感障碍妇女原则上应避免怀孕或中止妊娠。

（2）生育年龄的双相情感障碍女性应事先对怀孕时间进行策划，并邀请家属和精神科医生共同参与此过程。

（3）最理想的情况是整个妊娠期避免锂接触，但常常难以做到。在这种情况下，至少整个胚胎期（相当于妊娠前3个月）应避免服用锂盐。

（4）需要暂时停用锂盐时，突然停药容易导致病情波动，以逐渐减量缓慢停用为好。

（5）迫于病情无法停用锂盐的孕妇，应加强产前监测。对于妊娠前3个月内服用锂盐者，在怀孕16～18周应常规进行胎儿心脏超声检查。

（二）抗癫痫药

1963年，法国医生首次证实丙戊酸钠有抗癫痫作用。此后，逐渐作为抗癫痫药而广泛应用于临床。1966年，丙戊酸盐被用于治疗双相情感障碍。1987年，我国研制成功丙戊酸盐。1994年，美国FDA正式批准丙戊酸盐治疗急性躁狂发作。目前，抗癫痫药（anticonvulsant）与锂盐、抗精神病药一起，成为治疗双相情感障碍的三大类基本药物。

抗惊厥药中，应用最多是的丙戊酸盐（丙戊酸钠，丙戊酸镁），其次是卡马西平、拉莫三嗪。

1.丙戊酸盐

与锂盐一样，丙戊酸盐也是双相情感障碍的一线和首选治疗药物。相比锂盐，丙戊酸盐更适合用于混合发作和快速循环发作患者。

（1）药物动力学和药物代谢学特点：

丙戊酸钠片中的钠离子易于吸收空气中的水分子，使药物潮解而降低药效；丙戊酸镁片品质相对比较稳定，不会潮解失效。丙戊酸盐主要经肾排出，部分由肝代谢，能通过胎盘入乳汁（为母体血浓3%）。丙戊酸盐本身是CYP450抑制剂，可提高苯妥英钠、苯巴比妥和三环抗抑郁药等的血药浓度。丙戊酸与CYP450诱导剂如卡马西平合用，丙戊酸盐自身因代谢加快而使血药浓度降低；与CYP450抑制剂如氟西汀等合用，则可升高丙戊酸浓度。

（2）可能的作用机制：

丙戊酸钠、丙戊酸镁治疗双相情感障碍，具有药理作用的主要成分是丙戊酸根。丙戊酸盐可以通过影响中枢抑制性神经递质GABA代谢酶系（抑制脑内GABA降解酶如GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氢酶），使GABA升高，提高突触间隙GABA浓度。其次，丙戊酸盐还可以通过抑制腺苷酸环化酶，阻断钠通道，增加GABA能活动，发挥拟5-HT能作用。此外，丙戊酸盐具有保护神经元、降低炎性反应、促进神经再生等作用。研究者们相信，丙戊酸盐对双相情感障碍的治疗效果与上述生物学作用有关。当然，丙戊酸镁的Mg

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也具有中枢镇静效果，可能也有助于发挥心境稳定的生物学活性。

（3）作用特点：

控制急性躁狂发作，疗效与锂盐大致相当；对混合发作、快速循环发作，疗效优于锂盐；对双相抑郁发作，疗效不及锂盐；对各种情感发作复发的预防效果，疗效与锂盐相当；起效速度不及抗精神病药，与锂盐大致相当；与锂盐或抗精神病药联合使用，一般来说可以提高疗效；对伴精神病特征者，疗效不及抗精神病药；耐受性较好，安全范围较锂盐要大；用于控制双相情感障碍时，血药浓度应达到有效抗癫痫血药浓度。

（4）药物不良反应：

胃肠道方面常有恶心、呕吐、腹泻便秘等，多出现在治疗开始时，症状通常可在数天内消失，不需停止治疗。可有肝转氨酶一过性升高，多数可逆，往往在治疗6个月内出现。神经系统方面可有困倦、思睡、头晕、复视、共济失调等。血液系统方面可出现凝血时间延长、白细胞减少、血小板减少等，与药物的剂量和服用时间有关，停用后大多可以恢复。代谢内分泌方面可有轻度体重增加，丙戊酸钠单药治疗期间代谢综合征发生率可达42%。

除代谢综合征外，丙戊酸盐的致畸作用及其所致多囊卵巢综合征也应引起特别的注意。文献报道，长期服用丙戊酸钠的女性患者中，多囊卵巢发生率可达64%。另有报道，长期服用丙戊酸钠的女性患者，高雄激素血症和多囊卵巢的风险分别高达43%和17%，特别当20岁前开始治疗的患者，发生率更是高达80%。因而，女性患者尤其年轻女性患者服用期间，应加强监测。部分病例可见雄激素过多的体征如多毛、脱发、痤疮等。文献报道，怀孕期间服用丙戊酸钠，1%～2%的胎儿发生神经管缺陷。因此，妊娠头3个月接受丙戊酸治疗的孕妇，应采用诊断性超声和羊水检查评估胎儿状况。预防方法是，在妊娠最初25天内开始补充叶酸0.4～4mg天，持续3～4个月。

2.卡马西平

卡马西平作用特点与丙戊酸盐基本类似，对混合发作、快速循环发作的控制和预防具有相对较好的效果。

有两个因素在一定程度上限制了卡马西平的临床应用。其一是对可能导致粒细胞减少，治疗开始阶段应注意复查血常规。其二是药物相互作用，卡马西平是一种多种药物代谢酶的诱导剂，与其他药物联合使用时，其他药物可能被活性增高的代谢酶快速代谢，导致其血药浓度降低，从而影响疗效。

3.拉莫三嗪

拉莫三嗪是一种新型抗癫痫药，研究发现，其对双相抑郁有效率51%，对快速循环发作维持治疗有效率51%，均优于安慰剂。此外，对治疗双相躁狂发作、预防双相Ⅱ型发作，可能也具有与锂盐相似的疗效。

研究发现，拉莫三嗪具有与抗抑郁药类似的抗抑郁效果，但几乎不会导致躁狂发作。因而，较为适合治疗双相抑郁。目前，临床上拉莫三嗪主要用于双相抑郁的治疗和复发的预防。

拉莫三嗪临床应用主要的障碍在于其可能导致一种被称为Stevens-Johnson综合征的严重皮肤不良反应。这种严重不良反应发生率约1‰，但一旦发生，往往十分严重，甚至危及生命。Stevens-Johnson综合征的皮疹大多发生在治疗初期，但进行性加重，常相互融合成片，并波及多系统、多器官，如眼、唇、咽喉、呼吸系统，常常伴有全身症状，如发热等。一旦患者临床表现疑似Stevens-Johnson综合征，应立即停药（包括可能合用的丙戊酸盐），停药越早，皮疹预后越佳。同时，应立即给予抗过敏及对症处理，并检查是否波及其他器官或系统。对于既往有过Stevens-Johnson综合征者，一律不得再用拉莫三嗪。

拉莫三嗪推荐剂量为100～200mgd。由于剂量过大、加量过快、不恰当的联合用药可能增加发生Stevens-Johnson综合征的风险，因而，拉莫三嗪应尽量单一用药，剂量滴定应从小剂量开始，尽量分次口服，缓慢增量。推荐的加量方案为：第1～2周每日25mg，一次口服；第3周每日50mg，第4周每日75mg，第5周每日125mg，第6周每日175mg，第7周每日225mg，分两次口服。根据需要，日剂量控制在100～200mg。

五、抗精神病药的使用问题

抗精神病药（antipsychotic），尤其是第二代抗精神病药，目前在双相情感障碍治疗中具有十分重要的地位。从临床开始使用到获得美国FDA批准治疗急性躁狂发作适应证的时间看，锂盐是21年（1949～1970）、丙戊酸盐28年（1966-1994）、卡马西平31年（1973～2004），而第二代抗精神病药平均不到10年（奥氮平2000年，利培酮2003年，喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮2004年）。目前，第二代抗精神病药物治疗双相情感障碍的适应证越来越广泛，从急性躁狂发作（几乎所有）到抑郁发作（喹硫平、奥氮平）、到维持治疗（奥氮平、利培酮、喹硫平），受到广大临床精神科医师的推崇。

第二代抗精神病药之所以如此广泛地用于双相情感障碍的治疗，究其原因主要在于其较好地满足了临床治疗的需要，其主要优势表现在以下方面：首先，起效快。起效通常较锂盐或抗癫痫药快，大多不到一周见效；其次，安全性高。安全范围较锂盐大，过量中毒的风险很低；其三，作用谱广泛。对双相情感障碍的多种情感、行为、思维障碍均有良好效果，尤其是对激惹性增高、活动增加以及冲动、攻击、暴力等行为效果明显，且不论是否混合发作、有无快速循环发作、是否伴有精神病性症状，均适用这类药物。

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